真牛所 CSE 2025 吕晓希教授×新视界：司美格鲁肽阻断 CKM全病程

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2023年10月，美国心脏协会（AHA）第一次用“-肾脏-代谢综合征（CKM）”这一整合概念[1]，为代谢病研究按下“重启键”。这一次，肥胖、糖尿病、心血管病、慢性肾脏病被放进同一条时间轴——CKM不是几种疾病的简单叠加，而是一条可被阻断的“疾病进展路线图”。抓住早期，才有可能把疾病进展按下暂停键。

在中国，71.5%的成年人已踏上这条路线图，且多数尚处可逆阶段[2]。每向前一步，全因死亡风险升高22%，心血管死亡风险升高37%；一旦走到终点，心血管死亡率将飙升184%[2]。数字背后，是“越早干预，越多获益”。

如何把早期干预窗口真正变成临床机会？胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的代表药物司美格鲁肽给出了迄今为止最完整的答案：双重作用机制，循证链贯穿CKM全程——从减重降糖，到护心保肾。本次CSE大会，中国医学科学院吕晓希教授以全新视角再阐释：司美格鲁肽从2017年FDA批准上市到帮助千万患者获益，成为将CKM从“分段诊疗”拉进“全程干预”时代的关键钥匙。

早用GLP-1RA，让CKM“刹车”——指南一线优选

CKM病理进程呈渐进式发展，早期代谢-炎症轴激活是终末器官损伤的关键驱动因素[3]。研究表明，在生化指标出现异常前，器官损伤的病理生理变化早已发生[4]。部分2型糖尿病患者的心血管风险在确诊前30年就开始升高，诊断前25-30年风险已增加2.18倍，这一发现强调了早期干预的至关重要性[4]。

现有降糖药物主要针对单一代谢环节，存在明显局限性。胰岛素、磺脲类、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂局限于血糖稳态的上游调控[5]；二甲双胍主要作用于肝脏糖异生[6]；钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂虽可提供中晚期心肾保护，但干预窗口仍位于亚临床或显性靶器官损伤之后，无法实现真正的早期干预。

2023 AHA科学声明首次以Ⅰ/B-R循证级别推荐GLP-1RA作为CKM全程管理核心药物[1]。

1期：肥胖且BMI≥30kg/m²的患者，GLP-1RA被纳入多学科减重方案

2期：代谢危险因素阶段，血糖控制不佳（糖化血红蛋白≥9%）、高剂量胰岛素或BMI≥35kg/m²（亚洲人群）的患者优先选择GLP-1RA

3期：对于亚临床ASCVD人群，使用GLP-1RA以减少ASCVD风险

4期：确诊CVD阶段，对于ASCVD人群使用GLP-1RA降低MACE发生风险

GLP-1RA首次实现从早期危险因素到终末器官保护的全链条阻断，为CKM的精准序贯治疗奠定了循证基础。

CKM 1–4期治疗循证闭环唯司美格鲁肽全程无断点

尽管GLP-1RA类药物均获2023年美国心脏协会（AHA）Ⅰ级推荐，但不同药物的循证医学证据深度存在明显差异。其中，司美格鲁肽的独特优势在于其循证体系已完整覆盖CKM 1-4期的全程治疗，形成了无断点的循证闭环:

CKM 1期——减重管理：STEP系列研究证实司美格鲁肽2.4mg可带来＞15%体重降幅，证据覆盖BMI≥27kg/m²非糖尿病人群[7]。STEP 1研究显示，68周时司美格鲁肽组体重平均降低14.9%，86.4%的参与者体重降低≥5%，69.1%降低≥10%，50.5%降低≥15%，展现了卓越的减重效果[8]。

CKM 2期——糖尿病管理：SUSTAIN 1-10与PIONEER系列完整描绘了糖化血红蛋白（HbA1c）降低1.5–1.8%的剂量-反应曲线，研究纳入高胰岛素需求及BMI≥35kg/m²亚组[9-10]。SUSTAIN CHINA研究显示，司美格鲁肽1.0mg降低HbA1c达1.8%，优于西格列汀，同时体重减轻4.0kg，体现了其多重代谢获益的优势[11]。

CKM 3期、4期——心肾结局管理：SUSTAIN-6研究显示，在CVD或高危因素的2型糖尿病(T2D)患者中，司美格鲁肽组MACE风险降低26%，非致死性卒中风险降低39%[12]。FLOW研究因疗效显著提前终止，结果显示，在合并CKD的T2D患者中，司美格鲁肽组肾脏复合终点风险降低24%[13]。复合终点包括eGFR持续下降≥50%、进展至终末期肾病、肾脏或心血管原因死亡，这一结果证实了司美格鲁肽在肾脏保护方面的显著益处[13]。SELECT研究首次证实在非糖尿病超重/肥胖症合并CVD患者中，司美格鲁肽2.4mg可降低主要不良心血管事件（MACE）发生风险20%[14]。SOUL研究进一步探索口服司美格鲁肽片的心血管获益，结果显示司美格鲁肽片显著降低T2D合并CVD和/或CKD患者的MACE风险14%，且显示有降低复合肾脏事件风险的趋势[15]。

从早期危险因素到终末器官保护，司美格鲁肽是目前在CKM全阶段均具备III期随机对照试验及预先设定硬终点（如MACE、肾脏复合终点）证据支持的GLP-1RA之一，形成了强大的循证医学闭环。

尤为突出的是，SUSTAIN-6 研究中预设的主要终点（MACE）曲线在治疗仅8周即开始显现分离趋势，提示司美格鲁肽的心血管获益启动较早[12]。该研究在中位随访2.1年时即确证MACE风险显著下降26%，这一获益速度在近年获批的心血管保护药物中表现突出[12]。由此，司美格鲁肽将GLP-1RA推向了CKM全程管理中“快速获益”的新维度。

司美格鲁肽全新视角的独特机制

锁定CKM的线粒体命门

最新研究表明，线粒体不仅是能量工厂，更是CKM各种病理生理过程的核心枢纽[16]。在代谢应激状态下，线粒体功能紊乱导致ATP生成障碍、活性氧爆发、凋亡通路激活和炎症反应加剧，这些变化共同推动了CKM的进展[16]。

司美格鲁肽具有独特的作用机制[15]。通过经典GLP-1受体通路，司美格鲁肽与人GLP-1同源性达94%真牛所，通过中枢和外周作用减少能量摄入、改善β细胞功能、减少内脏脂肪堆积[17]。同时，其能够直接穿透线粒体膜，改善线粒体功能，减少氧化应激，抑制炎症反应[17]。

临床前研究提供了令人信服的机制证据[18]。即使在GLP-1受体敲除动物模型中，司美格鲁肽仍能产生器官保护作用，证实其线粒体靶向作用的独立性[18]。GLP-1（28-36）片段能够改善心肌细胞线粒体功能、减轻肾小管细胞损伤、抑制巨噬细胞泡沫化、稳定动脉粥样硬化斑块，这些发现为理解司美格鲁肽的多重获益提供了分子基础[18]。

专家观点司美格鲁肽延缓CKM进展

中国医学科学院吕晓希教授指出：“随着我们对CKM综合征认识的深入和司美格鲁肽等药物的临床应用，CKM管理正从传统的‘等待-治疗’模式向‘预测-预防’模式转变。司美格鲁肽的独特作用机制，特别是其直接靶向线粒体的作用，为我们提供了从源头干预CKM疾病进程的新策略。未来，我们可能能够在更早阶段识别高风险个体，并通过早期干预真正实现从源头上遏制心血管-肾脏-代谢性疾病流行的目标。”

南方医科大学陈宏教授谈到：“在以往实践中，我们往往等到患者出现明显心肾并发症后才开始关注结局的治疗。现在有了司美格鲁肽这样有益于结局改善的药物，我们可以更早⼲预，从代谢层⾯就开始保护靶器官。这种治疗策略的转变对改善患者⻓期预后⾄关重要。”

郑州大学第一附属医院秦贵军教授谈到：“司美格鲁肽代表的不只是一类新药，更是一种治疗方式的转变——从单一危险因素管理到多器官全链条保护，从生化指标改善到硬终点获益，从疾病治疗到健康全面管理。为不同阶段的CKM患者提供全程保护，这是传统药物无法实现的。这类药物让我们第一次看到通过药物手段直接延长糖尿病患者寿命的可能性。”

结语

司美格鲁肽的研究结果不仅证实了药物的疗效，更揭示了一个全新的治疗范式。司美格鲁肽凭借其完整的循证证据体系和独特作用机制，正在重新定义CKM管理策略。

未来研究方向应包括优化不同CKM分期患者的治疗策略、探索线粒体靶向机制的具体作用途径、建立基于生物标志物的精准治疗模式、评估长期治疗对生活质量和预后的影响。司美格鲁肽的成功标志着CKM管理进入新时代，为遏制心血管-代谢-肾脏疾病流行提供了有力武器，为患者带来了新的希望。

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